Библиотека

Синдром хронического воспаления жировой ткани

Шварц В.Я.

Синдром хронического воспаления жировой ткани

 

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о роли хронического воспаления в развитии ведущих заболеваний современности:  атеросклероза, сахарного диабета, злокачественных новообразований. Полагают, что именно оно лежит в основе известного из эпидемиологических исследований достоверного учащения сочетания сахарного диабета и артрозов, увеличения частоты атеросклероза при парадонтозе, повышенного риска инфаркта миокарда у больных ревматоидным полиартритом. В клинике и эксперименте убедительно продемонстрирована роль воспаления стенки артерий в патогенезе атеросклероза и связанных с ним инфаркта миокарда и ишемического инсульта.  

Особый интерес представляет хроническое воспаление жировой ткани (ВЖТ), рассматриваемое как следствие и причина ожирения и связанных с ним многочисленных заболеваний. ВЖТ характеризуется клеточной инфильтрацией, фиброзом, изменениями микроциркуляции, сдвигом секреции адипокинов и нарушениями метаболизма жировой ткани (ЖТ), а также повышением в крови уровня таких неспецифических маркеров воспаления как С-реактивный  белок (С-РБ), фибриноген, лейкоциты, коррелирующих с выраженностью процесса [1]. ВЖТ не имеет клинических проявлений. Его диагностика основывается на основании результатов гистологического исследования биоптата ЖТ. Определение С-РБ и других маркеров воспаления позволяет судить о степени выраженности процесса и особенно его динамике, но не причинах. Лишь при исключении других патологических процессов можно, с оговорками, полагать, что рост С-РБ при ожирении обусловлено ВЖТ. 

Морфологические изменения при ВЖТ досточно типичны и в то же время имеют признаки, присущие воспалению других органов и тканей. Наиболее характерным является инфильтрация ЖТ макрофагами, которые преимущественно локализуются вокруг гипертрофированных и/или погибших адипоцитов. Инфильтрация макрофагами висцерального жира существенно больше, чем подкожного, прямо коррелирует со степенью ожирения и значительного увеличивается в период накопления жира с бурным повышением веса. При этом макрофаги могут составлять до 40% всех клеток ЖТ. Снижение веса сопровождается уменьшением числа макрофагов в ЖТ. При кормлении мышей диетой, индуцирующей ожирение, найдена этапность инфильтрации ЖТ, характерная для любого воспалительного процесса: вначале наблюдается инфильтрация нейтрофилами и Т-лимфоцитами, спустя 3-7 дней – макрофагами.

При ВЖТ замедляется кровоток в ЖТ, увеличивается фенестрация капилляров, что является предпосылкой для повышения проницаемости стенки сосудов. Также выявляется дисфункция эндотелия, сопровождающаяся дилятацией сосудов. Перечисленные нарушения лежат в основе гипоксии ЖТ, закономерно наблюдающейся при ВЖТ.

При ВЖТ как и при других воспалительных процессах развивается фиброз. Адипоциты и преадипоциты под влиянием активированных макрофагов продуцируют компоненты экстрацеллюлярного матрикса, локализующиеся в виде аморфной зоны вокруг адипоцитов и свидетельствующие о повреждении ЖТ. Примечательно, что снижение веса в результате хирургического лечения больных с ожирением приводило к уменьшению системных параметров воспаления и инфильтрации ЖТ макрофагами, но не снижало степень фиброза ЖТ. Подобная ирреверсибельность фиброза в определенной степени объясняет безуспешность терапии ожирения у части больных, несмотря на адекватность проводимого лечения.

Локальные и системные патологические расстройства, вызываемые ВЖТ обусловлены в первую очередь внутриклеточными воспалительными изменениями. В клетках ЖТ среди последних наиболее значимы активация (а) Inhibitor of kappa B kinase (IKK), (б) c-Jun N-terminal kinase (JNK), (в) ферментов эндоплазматического ретикулума, (г) протеинкиназы-С (ПК-С), (д) нарушение соотношения между реактивными формами кислорода и антиокислительными защитными факторами, определяемое как окислительный стресс. Активация IKK, JNK, ПК-С приводит в цитозоле к высвобождению нуклеарного фактора транскрипции NF-κB (Nuclear factor kappa B), который мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию генов многочисленных регуляторных субстанций, в том числе, -адипокинов, фактора некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкинов (ИЛ), хемокинов, молекул адгезивных комплексов, ингибиторов и активаторов апоптоза и др. Механизмы, инициирующие указанные реакции в адипоцитах, окончательно не установлены. Доминирует представление о ведущей роли цитокинов секретирующихся активированными провоспалительными макрофагами ЖТ и, возможно, других веществ. Цитокины, в первую очередь ФНОα, индуцируют в адипоцитах гамму воспалительных сдвигов, что обусловливает продукцию в них цитокинов (в том числе, ФНОα). Этот факт послужил основой представления о том, что ВЖТ процесс самоподдерживающийся: однажды инициированный он  прогрессирует уже без наличия дополнительных факторов. Можно полагать, что это также одна из причин трудности лечения ожирения.

Важнейшим вопросом обсуждаемой проблемы является значение ВЖТ для организма. Последствия ВЖТ условно можно разделить на локальные и системные. Среди локальных в клинической практике наиболее значимо прогрессирование ожирения, среди системных – развитие таких заболеваний как атеросклероз, сахарный диабет 2 типа (СД2), метаболический синдром (МС), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), артериальная гипертония, сочетание которых с ожирением хорошо документировано.

Особое место среди последствий ВЖТ занимает инсулинрезистентность (ИР),  играющая важную роль в патогенезе всех выше указанных патологических процессов, в первую очередь - СД2. Причинами развития ИР при ВЖТ являются: (а) изменения секреции адипокинов и цитокинов, (б) метаболические расстройства и (в) внутриклеточные воспалительные реакции.
Как известно, физиологическое действие инсулина реализуется путем связывания со специфическим рецептором клеточной мембраны. При этом структура последнего меняется, что ведет к фосфорилированию тирозина на внутриклеточном участке рецептора инсулина, присоединению к нему внутриклеточных адапторпротеинов, в первую очередь - субстрата инсулинового рецептора-1 (IRS-1). На специфических местах IRS-1 фосфофорилируется тирозин, что активирует дальнейшие регуляторные сигнальные пути и, в итоге, приводит к реализации инсулинспецифических реакций. Фосфорилирование аминокислоты серина в молекуле IRS-1 инактивирует ее. В результате прерывается внутриклеточный сигнальный путь инсулина и развивается ИР. Фосфорилирование серина активируется ФНОα и ИЛ-6, а также указанными выше элементами внутриклеточной воспалительной реакции:  IKK, JNK, ПК-С. Фосфорилирование серина IRS-1лежит в основе механизма развития ИР и СД-2 не только при воздействии цитокинов, но и множества других, если не большинства факторов, снижающих чувствительность тканей к инсулину. Роль и место изменения секреции адипокинов в развитии ИР и СД2 при ВЖТ описана нами ранее [2]. Важное значение в патогенезе ИР имеют повышение секреции лептина, резистина, лептина, апелина, васпина, обестатина, оментина, ретинол-связывающего протеина-4, адипсина, ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), снижение образования адипонектина, висфатина, наблюдаемые при ВЖТ.  

Одним из следствий ВЖТ, имеющих существенное значение для развития указанных выше вторичных заболеваний, являются нарушения жирового метаболизма. Изменения секреции адипокинов и цитокинов при ВЖТ активируют как процессы накопления липидов (причем не только в ЖТ, но и других тканях), так и процессы липолиза. В результате липолиза из депонированных в адипоцитах триглицеридов высвобождаются свободные жирные кислоты (СЖК) и глицерол, уровень которых в крови повышается. СЖК уменьшают усвоение глюкозы мышечными клетками (Randle-механизм) и стимулируют печеночный глюконеогенез как через энзимную регуляцию, так и через поставку носителя энергии. В жировых и печеночных клетках СЖК ведет к ИР путем активации ПК-С с последущим инактивированием IRS-1. При характерной для ВЖТ гипоадинопектинемии снижается окисление жирных кислот  и повышается отложение жира в клетках печени и мышц. Это эктопическое накопление липидов усугубляет ИР. Развитию ИР также способствуют такие участники воспалительной реакции как активация ферментов эндоплазматического ретикулума и окислительного стресса.

Кроме того, цитокины, в частности ФНОα, подавляют гены, вовлеченные в процесс усвоения и депонирования СЖК и глюкозы, а также повышают экспрессию генов, участвующих в транскрипции факторов липо- и адипогенеза. В гепатоцитах ФНОα угнетает экспрессию генов, участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, а также в окислении жирных кислот, и повышает экспрессию генов, регулирующих синтез холестерола и жирных кислот. В результате, при ВЖТ повышается уровень в крови холестерола и триглицеридов.
Перечисленные патологические реакции обусловливают развитие не только ИР, но и СД2. Дополнительным механизмом патогенеза СД2 является развитие дисфункции β-клеток и снижение секреции инсулина. Механизм повреждения β-клеток поджелудочной железы при ВЖТ заключается в: (а) активации окислительного стресса, (б) накоплении в них липидов и (в) гипоадипонектинемии. Особенностью β-клеток является низкая продукция антиокислительных энзимов, вследствии чего в β-клетках накопливаются реактивные формы кислорода, активирующих JNK. Последняя стимулирует фосфорилирование серина в молекуле IRS-1, что ингибирует индуцированную глюкозой секрецию инсулина в β-клетках. Повышение уровня СЖК при СД2 сопровождается отложением липидов в β-клетках с последующим нарушением их функции. Одной из причин снижения секреции инсулина при ВЖТ может быть гипоадипонектинемия. В составе мембран β-клеток имеются рецепторы адипонектина, который стимулирует секрецию инсулина. Следует отметить, что изменения секреции адипокинов и цитокинов реализуют свое диабетогенное действие также другими, независимыми от ВЖТ, путями [2, 3].

ВЖТ способствует развитию атеросклероза [4]. Особое значение при этом придается периваскулярной ЖТ, которая по своим морфологическим и физиологическим характеристикам близка висцеральному жиру. Окружающая артерии ЖТ долгое время рассматривалась как фактор механический, защищающий и поддерживающий сосуд в его ложе. В последние годы найдено, что периваскулярная ЖТ, также как и висцеральный жир, секретирует адипокины и цитокины, проатерогенные хемокины и пептиды, стимулирующие ангиогенез. Эти факторы, действуя паракринным путем, нарушают функцию и структуру сосудистой стенки, включая стимуляцию хронического воспаления, дисрегуляцию сосудистого тонуса, пролиферацию гладкомышечных клеток, активацию неоангиогенеза и, в итоге, ведут к развитию атеросклероза и его осложнений.  
Роль измененной секреции адипокинов и цитокинов при ВЖТ в механизме развития атеросклероза описана нами ранее [4]. Эффекты сдвигов секреции адипокинов схематично можно представить следующим образом. Проатерогенные свойства лептина обусловлены тем, что он способствует окислительному стрессу, экспрессии адгезивных молекул, стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, активирует тромбообразование. Резистин повышает в эндотелиальных клетках секрецию адгезивных молекул, вазоконстриктора эндотелин-1, ИАП-1, стимулирует миграцию гладкомышечных клеток. ИАП-1 способствует тромбообразованию путем торможения фибринолиза. ФНОα уменьшает образование оксида азота, что ведет к дилатации сосудов и способствует дисфункции эндотелия. Кроме того, ФНОα стимулирует адгезивные молекулы эндотелия, способствуя проникновению воспалительных клеток в сосудистую стенку. Адипонектин обладает антиатерогенным действием, ингибируя продукцию проатерогенных цитокинов, адгезию воспалительных клеток к эндотелию, пролиферацию гладкомышечных клеток и превращение макрофагов в пенистые клетки. Наконец, адипокины и цитокины реализуют свое атерогенное действие за счет стимуляции метаболических расстройств и ИР. 

ИР, обусловливая дислипидемию, гипергликемию и артериальную гипертонию, имеет в развитии атеросклероза при ВЖТ самостоятельное значение. Для ИР характерно повышение триглицеридов и снижение ЛПВП в крови. Задолго до развития нарушения обмена глюкозы при ИР повышается уровень СЖК, что обусловлено уменьшением угнетения липолиза инсулином, а также нарушением накопления жирных кислот в адипоцитах. Увеличение поступления липидов из различных источников (СЖК из жировой ткани; эндоцитоз липопротеинов, богатых триглицеридами; новообразование липидов при липогенезе) ведет к стабилизации аполипопротеина В (апоВ), наиболее существенного липопротеина в составе ЛПОНП,  способствущему атеросклерозу. При ИР также уменьшена активность липопротеинлипазы, основного медиатора клиренса ЛПОНП. Многие лица с ИР имеют повышенный уровень глюкозы, не достигающий однако показателей, характерных для диабета, но достаточный для развития атеросклероза. Эпидемиологические наблюдения показали прямую корреляцию между риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и гликемией, начиная с уровня 3,9 ммоль/л и НbА1с – с 5 %.

Наконец, определенную роль в развитии атеросклероза играет повышение артериального давления, наблюдаемое при ВЖТ. Артериальная гипертония при ВЖТ объясняется метаболическими сдвигами, изменением секреции адипокинов, ИР, нейро-эндокринными нарушениями. В частности, инфузия жирных кислот в портальную вену ведет к активации симпатической нервной системы и повышает артериальное давление у грызунов. Кроме того, артериальное давление повышают характерные для ВЖТ гипоадипонектинемия и гиперлептинемия. 

Анализ результатов клинических и экспериментальных исследований позволяет заключить, что атерогенное действие ВЖТ реализуется за счет трех механизмов: 1) путем распространения воспалительной реакции на интиму сосудов (по-видимому, ведущее значение при этом принадлежит воспалению периваскулярной ЖТ); 2) путем изменения секреции адипокинов, обусловливающей дисфункцию эндотелия, гипертензию, протромботический эффект, проатерогенный липидный профиль; 3) путем развития ИР. По-видимому, патогенетическое значение ВЖТ заключается, в первую очередь, в развитии эндотелиальной дисфункции, инициирующей атерогенез. Несомненно, что и на последующих этапах атеросклероза, вплоть до развития атеросклеротической бляшки и нарушения ее целостности, изменения секреции адипокинов и цитокинов при ВЖТ играют определенную роль: способствуют накоплению липидов в интиме сосудов, образованию пенистых клеток, миграции и увеличению количества гладкомышечных клеток, тромбообразованию.

Синдром неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) описан относительно недавно. Он отличается накоплением липидов в печеночных клетках, перипортальной инфильтрацией лейкоцитами и лимфоцитами, тенденцией к развитию цирроза печени. Его патогенез связан с матаболическими расстройствами, ассоциированными с ИР. Проведенные исследования демонстрируют взаимосвязь НАСГ и ВЖТ. Однако остается неясным является ли их частое сочетание следствием общих патогенетических (и этиологических) механизмов, или же ВЖТ обусловливает развитие НАСГ.

Патогенез ВЖТ остается во многом неясным. Связь выраженности ВЖТ со степенью ожирения указывает на возможную роль метаболических сдвигов. С другой стороны причиной воспалительной реакции может быть изменение секреции адипокинов, цитокинов, хемокинов адипоцитами при ожирении. Особый интерес для понимания патогенеза ВЖТ представляют недавно полученные данные о представительстве в жировых клетках компонентов иммунитета и их физиологической роли [5]. В составе мембран жировых клеток установлено наличие рецепторов врожденного иммунитета – Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors - TLRs), в первую очередь - TLR4. TLRs распознают молекулярные компоненты бактерий, вирусов, грибов и др. патогенов и активируют провоспалительные сигнальные пути в ответ на микробные патогены. Специфичным лигандом TLR4 является липополисахарид (ЛПС) из стенки грам-негативных бактерий. У здорового человека источником ЛПС являются микроорганизмы, населяющие кишечник. Активация TLR4 стимулирует ряд внутриклеточных киназ, что, в итоге, обеспечивает транслокацию нуклеарного фактора NF-κB  в ядро клетки с последующей стимуляцией транскрипции многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных субстанций, включая цитокины, хемокины, адипокины. В частности, стимуляция TLR4 изолированных адипоцитов повышала секрецию ИЛ-6, ФНОα, резистина, снижала уровень адипонектина. Совокупность этих  реакций обусловливает развитие ИР, причем не только в адипоцитах, но и гепатоцитах и мышечных клетках. Активация TLRs также усиливает липолиз. Следовательно, активация TLRs вызывает в ЖТ комплекс изменений, характерный для ВЖТ. В исследованиях грызунов установлено, что наличие TLR4 является необходимым условием инфильтрации ЖТ макрофагами, т.е. условием развития ВЖТ.

По неустановленным пока причинам прием пищи с высоким содержанием жира повышает уровень ЛПС в крови в два-три раза. Высокожировая диета, ведущая к ожирению, активирует внутриклеточную провоспалительную реакцию, вызывает изменение секреции адипокинов и цитокинов, т.е. сдвиги, аналогичные тем, которые инициируются стимуляцией TLR4. Как повышение уровня ЛПС, так и высокожировая диета ведут к ВЖТ. Косвенно ведущую роль ЛПС подчеркивает тот факт, что при кормлении высококалорийной пищей грызунов, выращенных в стерильных условиях и не имеющих кишечной флоры, ожирение не развивается. 
Принципиально важным для понимания патогенеза ВЖТ является факт стимуляции TLR4 насыщенными жирными кислотами, как экзогенными, поступившими с пищей, так и эндогенными, высвобождающимися из гепатоцитов и адипоцитов. Примечательно, что ненасыщенные жирные кислоты TLR4 стимулировать не способны. Значение стимуляции адипоцитов лигандами TLRs – ЛПС и насыщенными жирными кислотами – описано нами ранее [5] и сводится к следующему. Компоненты микроорганизмов, внедрившиеся в организм, стимулируют TLRs и вызывают каскад вышеописанных внутриклеточных реакций, в итоге – ИР и липолиз. В результате повышаются уровень гликемии и липидемии, в том числе насыщенных жирных кислот. Последние, в свою очередь, оказывают дополнительное стимулирующее действие на TLRs. Процесс становится самоподдерживающимся. В результате стимуляции TLRs компонентами микроорганизмов из адипоцитов и гепатоцитов высвобождаются глюкоза и липиды, которые в качестве энергетических субстратов обеспечивают деятельность клеток иммунной системы и тем самым элиминацию инфекционного начала. На последующих этапах, после элиминации микроорганизмов, TLRs активируют насыщенные жирные кислоты, что также ведет к повышенному выделению глюкозы и липидов. По-видимому, этот механизм выработался в ходе эволюции как для защиты от инфекции, так и для обеспечения адекватных постинфекционных восстановительных процессов. Поэтому не удивительно, что метаболизм и иммунитет столь тесно связаны, причем не только функционально, но и морфологически. 
Описанная физиологическая реакция может приобрести черты патологического процесса и обусловить развитие различных заболеваний. Одной  из наиболее важных причин нарушения указанной схемы реакции является положительный энергетический баланс, ведущий к аккумуляции жиров и повышению уровня насыщенных жирных кислот в крови. В результате недостаточной физической активности и, особенно, избыточном питании у современного человека возникает непредусмотренное эволюцией состояние, когда к поступившим с пищей глюкозе и липидам присоединяются эти же субстанции из печени и адипоцитов вследствии активации TLRs насыщенными жирными кислотами и развитии ИР жировых, печеночных и мышечных клеток. В условиях невостребованности энергетических субстратов стимуляция TLRs нарастает, развивается дисфункция иммунной системы, локальные и системные процессы воспаления. Надо полагать, что именно в этом заключается ключевой механизм развития ВЖТ. 

Внедрение ряда микроорганизмов может усугублять эти реакции. Накопленные данные указывают на определенное сходство действия микроорганизмов и избытка пищи: оба фактора активируют врожденную иммунную систему, TLRs, повышают выделение энергетических субстратов и вызывают воспалительный процесс. При инфекции эти реакции являются компонентом защиты организма и обеспечивают его выживание. При переедании эти же реакции неадекватны и ведут к развитию заболеваний, укорачивающих жизнь индивидума. С нашей точки зрения, нельзя утверждать, что ожирение есть результат инфекции. Однако то обстоятельство, что насыщенные жирные кислоты и компоненты структур микроорганизмов являются лигандами рецепторов врожденной иммунной системы и вызывают в них идентичные физиологические и патофизиологические реакции, свидетельствует о возможности кумулятивного действия диетических излишеств и некоторых видов микроорганизмов. 

Таким образом, ведущим патогенетическим механизмом ВЖТ следует признать избыточное поступление энергетических субстратов с пищей, в первую очередь - насыщенных жирных кислот. Активируя рецепторы врожденного иммунитета, локализованные на адипоцитах, насыщенные жирные кислоты инициируют каскад внутриклеточных воспалительных реакций, ведущих к стимуляции секреции цитокинов и существенным изменениям продукции адипокинов. Результатом является ВЖТ, предопределяющее прогрессирование ожирения, развитие ИР, дислипидемии, СД2, атеросклероза, артериальной гипертонии, НАСГ.

Клинические исследования, имеющие целью профилактику и лечение ВЖТ, пока не проводились. Однако результаты исследования больных, страдающих заболеваниями, определяемых как следствие ВЖТ, позволяют косвенно судить об эффективности различных средств. Ведущая роль избытка насыщенных жирных кислот в патогенезе ВЖТ обосновывает их диетическое ограничение в качестве профиликтического и лечебного средства. Это ограничение наиболее последовательно претворяет в жизнь средниземноморская диета, предусматривающая уменьшения потребления животных жиров и повышение количества растительных жиров (оливкового масла), продуктов моря и продуктов с высоким содержанием баластных веществ. Доказано, что строгое соблюдение средниземноморской диеты эффективно при ожирении, МС, СД2, атеросклерозе и НАСГ, т.е. заболеваниях, описанных как последствия ВЖТ.

Многочисленными клиническими и эксперименталными исследованиями продемонстрировано снижение выраженности ВЖТ при уменьшении ожирения. Метод достижения снижения массы тела при этом значения не имел. Примечательно, что липосакция, уменьшавшая массу подкожножировой ткани, на параметры ВЖТ не влияла, в то время как бариатрические операции (уменьшение объема желудка, гастроеюнальное шунтирование и т.п.), уменьшавшие массу висцерального жира, вели к достоверному снижению количества макрофагов в ЖТ и уровня С-РБ в крови. Исходя из этого, предупреждение и уменьшение ожирения следует признать методом профилактики и лечения ВЖТ.

Природа описываемого синдрома определяет интерес к эффективности применения противовоспалительных средств. Еще в 1876 году Еbstein описал исчезновение симптомов сахарного диабета при применении больших доз салицилата натрия. Современными методами подтверждено уменьшение ИР и снижение гипергликемии под действием салицилатов и показано, что эти эффекты обусловлены угнетением фактора транскрипции NF-κB. Особенно убедительно значение воспаления доказывается фактом снижения гипергликемии у лиц СД2 при ингибировании ИЛ-1 человеческим рекомбинантом этого воспалительного цитокина. Аналогичные эффекты наблюдали при применении антител к ФНОα (напр., инфликсимаба). В силу необходимости больших доз и выраженных побочных эффектов противовоспалительные препараты не нашли практичекого применении при лечении СД2 и других последствий ВЖТ.
Особый интерес вызывает противовоспалительная эффективность препаратов, давно и широко использующихся для лечения СД2 и атеросклероза. Оказалось, что метформин, глитазоны (пиоглитазон, розиглитазон), производные сульфонилмочевины, статины снижают уровень ИЛ-6, ФНОα , С-РБ и лейкоцитов в крови больных, угнетают активность окислительного стресса, NF-κB и внутриклеточных киназ у экспериментальных животных. Обсуждается как непосредственное противоспалительное действие этих препаратов, так и опосредованное - за счет улучшения углеводного и жирового обмена. Действие этих препаратов на морфологические параметры ВЖТ практически не исследовалось. 

Таким образом, исследования последних лет выявили наличие хронического ВЖТ и показали, что оно ответственно за наиболее важные и известные заболевания, ассоциированных с ожирением. Патогенетическое значение ВЖТ для развития основных заболеваний современности – атеросклероза, МС, СД2, ожирения, артериальной гипертонии и, возможно, злокачественных новообразований, бронхиальной астмы, аутоиммунных заболеваний, обосновывает его выделение как особого патологического процесса, который можно обозначить как синдром хронического воспаления жировой ткани. 

 

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали развитие воспаления жировой ткани (ВЖТ) при ожирении. Установлено, что ВЖТ вовлечено в патогенез большинства заболеваний, рассматриваемых как следствие ожирения: сахарный диабет 2 типа (СД2), атеросклероз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), метаболический синдром, артериальная гипертония, а также некоторые формы злокачественных новообразований, бронхиальная астма, аллергические сосотояния. С другой стороны, воспаление как биологический феномен  известно как процесс адаптивный, обеспечивающий выживание и жизнедеятельность организма в условиях стресса, повышенных или необычных требований внешней среды. Соответственно правомочен вопрос – может ли ВЖТ играть положительную роль? В настоящем обзоре предпринята попытка ответить на этот вопрос на основе данных исследований последнего десятилетия, демонстрирующих как патогенетическое значение ВЖТ, так и его роль как фактора физиологического, позитивно влияющего на функциональные системы, по-крайней мере при определенных условиях.

Морфологические изменения жировой ткани при ВЖТ

Морфологические проявления ВЖТ достаточно типичны и в, то же время, имеют признаки, присущие воспалению других органов и тканей. Наиболее характерным является инфильтрация жировой ткани (ЖТ) макрофагами, которые преимущественно локализуются вокруг гипертрофированных и/или погибших адипоцитов. Инфильтрация макрофагами висцерального жира существенно больше, чем подкожного, прямо коррелирует со степенью ожирения и значительного увеличивается в период накопления жира с бурным повышением веса. При этом макрофаги могут составлять до 40% всех клеток ЖТ. Снижение веса сопровождается уменьшением числа макрофагов в ЖТ. При кормлении мышей диетой, индуцирующей ожирение, найдена этапность инфильтрации ЖТ, характерная для любого воспалительного процесса: вначале наблюдается инфильтрация нейтрофилами и Т-лимфоцитами, спустя 3-7 дней – макрофагами.
При ВЖТ замедляется кровоток в ЖТ, увеличивается фенестрация капилляров, что является предпосылкой для повышения проницаемости стенки сосудов. Также выявляется дисфункция эндотелия, сопровождающаяся дилятацией сосудов. Перечисленные нарушения лежат в основе гипоксии ЖТ, закономерно наблюдающейся при ВЖТ.

При ВЖТ, как и при других воспалительных процессах, развивается фиброз, характеризующийся накоплением соединительнотканных клеток и  экстрацеллюлярного матрикса. Адипоциты и преадипоциты под влиянием активированных макрофагов продуцируют компоненты экстрацеллюлярного матрикса, локализующиеся в виде аморфной зоны вокруг адипоцитов и свидетельствующие о повреждении ЖТ. Примечательно, что снижение веса в результате хирургического лечения больных с ожирением приводило к уменьшению системных параметров воспаления и инфильтрации ЖТ макрофагами, но не снижало степень фиброза ЖТ. Подобная ирреверсибельность фиброза в определенной степени объясняет безуспешность терапии ожирения у части больных, несмотря на адекватность проводимого лечения.

Патогенез ВЖТ

Хотя патогенез ВЖТ остается во многом неясным, есть достаточно много оснований полагать, что ведущими факторами его развития при ожирении являются поступление в организм повышенных количеств жиров и углеводов, изменение секреции адипокинов и цитокинов, гипоксия ЖТ. Повышение выраженности ВЖТ в периоды роста ЖТ и обратное развитие проявлений воспаления при ограничении калорийности пищи и снижении веса свидетельствуют о решающей роли ожирения и энергетического обмена. 

Связь выраженности ВЖТ со степенью ожирения указывает на роль метаболических сдвигов. Повышение уровня метаболитов жирных кислот и глюкозы вследствии избыточного поступления в организм энергетических субстратов и их накопления рассматривается как одна из ведущих причин развития ВЖТ [1, 2]. Метаболиты жирных кислот и глюкозы включают диаглицериды, церамиды и реактивные формы кислорода. Они реализуют свое провоспалительное действие несколькими путями: 1) взаимодействуя непосредственно с внутриклеточными киназами, такими как PKCs (Protein kinase C), JNK (c-Jun N-terminal kinase), IKK (Inhibitor of kappa B kinase), 2) активируя рецепторы клеток (TLR4, CD36, GPR) [3, 4], 3) вызывая оксидативный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума. Окисление глюкозы и липидов в митохондриях приводит, помимо прочего, к образованию реактивных форм кислорода, которые активируют воспалительные киназы (JNK и IKK). Кроме того, липиды индуцируют стресс эндоплазматического ретикулума, что также активирует JNK и IKK [4, 5]. 
Другой причиной воспалительной реакции может быть изменение секреции адипокинов, цитокинов, хемокинов в ЖТ. Адипоциты и макрофаги ЖТ продуцируют воспалительные цитокины, включая TNF-α (tumor necrosis factor-alpha), IL (Interleukin), MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1) и PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor-1). Адипокины, в первую очередь лептин и адипонектин, также вовлечены в регуляцию воспалительного процесса. Адипоциты и макрофаги ЖТ особенно активируются при интенсивном накоплении жиров и увеличении массы ЖТ, что является одной из причин выраженности ВЖТ в этот период.
Рост ЖТ сопровождается локальной гипоксией, которая несет генеральную ответственность за развитие оксидативного стресса, стресса эндоплазматического ретикулума и воспалительного стресса, которые известны как факторы, обусловливающие развитие ВЖТ [6, 7]. Кроме того, гипоксия непосредственно участвует в патогенезе ВЖТ за счет активации факторов транскрипции (NF-kB [nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells] и HIF-1 [hypoxia-inducible factor]) как в адипоцитах, так и макрофагах [8, 9]. 

Локальные и системные патологические расстройства, вызываемые ВЖТ, обусловлены в первую очередь внутриклеточными воспалительными изменениями. В клетках ЖТ среди последних наиболее значимы активация IKK, JNK , ферментов эндоплазматического ретикулума, PKC, нарушение соотношения между реактивными формами кислорода и антиокислительными защитными факторами, определяемое как окислительный стресс. Активация IKK, JNK, PKC приводит в цитозоле к высвобождению нуклеарного фактора транскрипции NF-κB, который мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию генов многочисленных регуляторных субстанций, в том числе адипокинов, TNF-α, интерлейкинов, хемокинов, молекул адгезивных комплексов, ингибиторов и активаторов апоптоза и др. Цитокины, в первую очередь TNF-α, индуцируют в адипоцитах гамму воспалительных сдвигов, что обусловливает продукцию в них цитокинов (в том числе, TNF-α). Этот факт послужил основой представления о том, что ВЖТ процесс самоподдерживающийся: однажды инициированный он  прогрессирует без наличия дополнительных факторов.

Особый интерес для понимания патогенеза ВЖТ представляют недавно полученные данные о представительстве в жировых клетках компонентов иммунитета и их физиологической роли [10]. В составе мембран жировых клеток установлено наличие рецепторов врожденного иммунитета – Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors - TLRs), в первую очередь TLR4. TLRs распознают молекулярные компоненты бактерий, вирусов, грибов и др. патогенов и активируют провоспалительные сигнальные пути в ответ на микробные патогены. Специфичным лигандом TLR4 является липополисахарид (ЛПС) из стенки грам-негативных бактерий. У здорового человека источником ЛПС являются микроорганизмы, населяющие кишечник. Активация TLR4 стимулирует внутриклеточныe киназы, что в итоге обеспечивает транслокацию нуклеарного фактора NF-κB  в ядро клетки с последующей стимуляцией транскрипции многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных субстанций, включая цитокины, хемокины, адипокины. В частности, стимуляция TLR4 изолированных адипоцитов повышала секрецию IL-6, TNF-α, резистина, снижала уровень адипонектина. Совокупность этих  реакций обусловливает развитие инсулинрезистентности (ИР), причем не только в адипоцитах, но и гепатоцитах и мышечных клетках. Активация TLRs также усиливает липолиз. В исследованиях грызунов установлено, что наличие TLR4 является необходимым условием инфильтрации ЖТ макрофагами, т.е. условием развития ВЖТ. Следовательно, активация TLRs вызывает в ЖТ комплекс изменений, характерный для ВЖТ. 
Прием пищи с высоким содержанием жира повышает уровень ЛПС в крови в два-три раза. Высокожировая диета, ведущая к ожирению, активирует внутриклеточную провоспалительную реакцию, вызывает изменение секреции адипокинов и цитокинов, т.е. сдвиги, аналогичные тем, которые инициируются стимуляцией TLR4. Как повышение уровня ЛПС, так и высокожировая диета ведут к ВЖТ. Косвенно ведущую роль ЛПС подчеркивает тот факт, что у грызунов, выращенных в стерильных условиях и не имеющих кишечной флоры, не развивается ожирение при кормлении высококалорийной пищей. 

Принципиально важным для понимания патогенеза ВЖТ является факт стимуляции TLR4 насыщенными жирными кислотами как экзогенными, поступившими с пищей, так и эндогенными, высвобождающимися из гепатоцитов и адипоцитов. Примечательно, что ненасыщенные жирные кислоты этим свойством не обладают. Значение стимуляции адипоцитов лигандами TLRs – ЛПС и насыщенными жирными кислотами – описано нами ранее [10] и сводится к следующему. Прием пищи с высоким содержанием животных  жиров, следовательно, с высоким содержанием насыщенных жирных кислот стимулирует TLRs и вызывает каскад вышеописанных внутриклеточных реакций, в итоге – ИР и липолиз. В результате повышаются уровень гликемии и липидемии, в том числе концентрация в крови насыщенных жирных кислот. Последние оказывают дополнительное стимулирующее действие на TLRs, обеспечивая тем самым дальнейшую активацию ВЖТ. По-видимому, этим также можно объяснить самоподдерживающийся характер ВЖТ. 

Таким образом, ведущим патогенетическим механизмом ВЖТ следует признать избыточное поступление энергетических субстратов с пищей. Аккумуляция липидов в жировых клетках обусловливает их гипертрофию и активацию внутриклеточных систем, ведущие к изменению метаболических процессов и секреции биологически активных субстанций, включая адипокины и цитокины. Рост ЖТ проводит к локальной гипоксии, имеющей самостоятельное значение в патогенезе ВЖТ. Кроме того, экзо- и эндогенные насыщенные жирные кислоты, активируя рецепторы врожденного иммунитета, локализованные на адипоцитах, также инициируют каскад внутриклеточных воспалительных реакций, имеющих следствием стимуляцию секреции цитокинов и существенные изменения продукции адипокинов. 

Патологические следствия ВЖТ 

Центральным вопросом обсуждаемой проблемы является значение ВЖТ для организма, к каким реакциям и последствиям оно приводит. Особое место среди них  занимает инсулинрезистентность (ИР), играющая важную роль в патогенезе практически всех последствий ожирения, в первую очередь - СД2. Причинами развития ИР при ВЖТ являются: (а) изменения секреции адипокинов и цитокинов, (б) метаболические расстройства и (в) внутриклеточные воспалительные реакции.

Как известно, физиологическое действие инсулина реализуется путем связывания со специфическим рецептором клеточной мембраны. При этом структура последнего меняется, что ведет к фосфорилированию тирозина на внутриклеточном участке рецептора инсулина, присоединению к нему внутриклеточных адапторпротеинов, в первую очередь субстрата инсулинового рецептора-1 (IRS-1). На специфических местах IRS-1 фосфофорилируется тирозин, активирующий дальнейшие регуляторные сигнальные пути и, в итоге, приводящий к реализации инсулинспецифических реакций. Фосфорилирование аминокислоты серина в молекуле IRS-1 инактивирует ее. В результате прерывается внутриклеточный сигнальный путь инсулина и развивается ИР. Фосфорилирование серина активируется TNF-α и IL-6, а также указанными выше элементами внутриклеточной воспалительной реакции:  IKK, JNK, PKC. Фосфорилирование серина IRS-1 лежит в основе механизма развития ИР и СД-2 не только при воздействии цитокинов, но и множества других, если не большинства факторов, снижающих чувствительность тканей к инсулину. Роль и место изменения секреции адипокинов в развитии ИР и СД2 при ВЖТ описана нами ранее [11]. Важное значение в патогенезе ИР имеют повышение секреции лептина, резистина, апелина, васпина, обестатина, оментина, ретинол-связывающего протеина-4, адипсина, PAI-1, снижение образования адипонектина, висфатина, наблюдаемые при ВЖТ.  

Одним из следствий ВЖТ, имеющих существенное значение для развития указанных выше вторичных заболеваний, являются нарушения жирового метаболизма. Изменения секреции адипокинов и цитокинов при ВЖТ активируют как процессы накопления липидов (причем не только в ЖТ, но и других тканях), так и процессы липолиза. В результате липолиза из депонированных в адипоцитах триглицеридов высвобождаются свободные жирные кислоты (СЖК) и глицерол, уровень которых в крови повышается. СЖК уменьшают усвоение глюкозы мышечными клетками (Randle-механизм) и стимулируют печеночный глюконеогенез как через энзимную регуляцию, так и путем поставки носителя энергии. В жировых и печеночных клетках СЖК ведут к ИР путем активации PKC с последущим инактивированием IRS-1. При характерной для ВЖТ гипоадинопектинемии снижается окисление жирных кислот  и повышается отложение жира в клетках печени и мышц. Эктопическое накопление липидов отражает липотоксичность и усугубляет ИР. Развитию ИР способствуют также такие участники воспалительной реакции как активация ферментов эндоплазматического ретикулума и окислительного стресса.
Кроме того, цитокины, в частности TNF-α, подавляют гены, вовлеченные в процесс усвоения и депонирования СЖК и глюкозы, а также повышают экспресию генов, участвующих в транскрипции факторов липо- и адипогенеза. В гепатоцитах TNF-α угнетает экспрессию генов, участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, а также в окислении жирных кислот, и повышает экспрессию генов, регулирующих синтез холестерола и жирных кислот. В результате, в крови повышается уровень холестерола и триглицеридов, наблюдающееся при ВЖТ.
Дополнительным механизмом патогенеза СД2 является развитие дисфункции β-клеток и снижение секреции инсулина. Механизм повреждения β-клеток поджелудочной железы при ВЖТ заключается в (а) активации окислительного стресса, (б) накоплении в них липидов, (в) гипоадипонектинемии. Особенностью β-клеток является низкая продукция антиокислительных энзимов. Следствием этого является накопление в β-клетках реактивных форм кислорода, активирующих JNK. Последняя, в свою очередь стимулирует фосфорилирование серина в молекуле IRS-1, что ингибирует индуцированную глюкозой секрецию инсулина в β-клетках. Повышение уровня СЖК при СД2 сопровождается отложением липидов в β-клетках с последующим нарушением их функции. Одной из причин снижения секреции инсулина при ВЖТ может быть гипоадипонектинемия. В составе мембран β-клеток имеются рецепторы адипонектина, который стимулирует секрецию инсулина. Следует отметить, что изменения секреции адипокинов и цитокинов реализуют свое диабетогенное действие также другими, независимыми от ВЖТ, путями [11, 12].

ВЖТ способствует развитию атеросклероза [13]. Особое значение при этом придается периваскулярной ЖТ, которая по своим морфологическим и физиологическим характеристикам близка висцеральному жиру. ЖТ, окружающая артерии, долгое время рассматривалась как фактор механический, защищающий и поддерживающий сосуд в его ложе. В последние годы найдено, что периваскулярная ЖТ, также как и висцеральный жир, секретирует адипокины и цитокины, проатерогенные хемокины и пептиды, стимулирующие ангиогенез. Эти факторы, действуя паракринным путем, нарушают функцию и структуру сосудистой стенки, включая стимуляцию хронического воспаления, дисрегуляцию сосудистого тонуса, пролиферацию гладкомышечных клеток, активацию неоангиогенеза и, в итоге, ведут к атеросклерозу и его осложнениям.  
Роль измененной секреции адипокинов и цитокинов при ВЖТ в механизме развития атеросклероза описана нами ранее [13]. Эффекты сдвигов секреции адипокинов схематично можно представить следующим образом. Проатерогенные свойства лептина обусловлены тем, что он способствует окислительному стрессу, экспрессии адгезивных молекул, стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, активирует тромбообразование. Резистин повышает в эндотелиальных клетках секрецию адгезивных молекул, вазоконстриктора эндотелин-1, PAI-1, стимулирует миграцию гладкомышечных клеток. PAI-1 способствует тромбообразованию путем торможения фибринолиза. TNF-α уменьшает образование оксида азота, что угнетает дилатацию сосудов и способствует дисфункции эндотелия. Кроме того, TNF-α стимулирует адгезивные молекулы эндотелия, способствуя проникновению воспалительных клеток в сосудистую стенку. Адипонектин обладает антиатерогенным действием, ингибируя продукцию проатерогенных цитокинов, адгезию воспалительных клеток к эндотелию, пролиферацию гладкомышечных клеток и превращение макрофагов в пенистые клетки. Наконец, адипокины и цитокины реализуют свое атерогенное действие за счет стимуляции метаболических расстройств и ИР. 

ИР, обусловливая дислипидемию, гипергликемию и артериальную гипертонию, имеет в развитии атеросклероза при ВЖТ самостоятельное значение. Для ИР характерно повышение триглицеридов и снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в крови. Задолго до развития нарушения обмена глюкозы при ИР повышается уровень СЖК, что обусловлено уменьшением угнетения липолиза инсулином, а также нарушением накопления жирных кислот в адипоцитах. Увеличение поступления липидов из различных источников (СЖК из жировой ткани; эндоцитоз липопротеинов, богатых триглицеридами; новообразование липидов при липогенезе) ведет к стабилизации аполипопротеина В (апоВ), наиболее существенного липопротеина в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), способствующего атеросклерозу. При ИР также уменьшена активность липопротеинлипазы, основного медиатора клиренса ЛПОНП. Многие лица с ИР имеют повышенный уровень глюкозы, не достигающий показателей, характерных для диабета, однако достаточный для развития атеросклероза. Эпидемиологические наблюдения показали, что имеется прямая корреляция между риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и гликемией, начиная с уровня 3,9 ммоль/л и НbА1с – с уровня 5 %.
Наконец, определенную роль в развитии атеросклероза играет повышение артериального давления, наблюдающееся при ВЖТ. Артериальная гипертония при ВЖТ объясняется метаболическими сдвигами, изменением секреции адипокинов, ИР, нейро-эндокринными нарушениями. В частности, инфузия жирных кислот в портальную вену ведет к активации симпатической нервной системы и повышает артериальное давление у грызунов. Кроме того, артериальное давление повышают характерные для ВЖТ гипоадипонектинемия и гиперлептинемия. 

Анализ результатов клинических и экспериментальных исследований позволяет заключить, что атерогенное действие ВЖТ реализуется за счет трех механизмов: 1) путем распространения воспалительной реакции на интиму сосудов (по-видимому, ведущее значение при этом принадлежит воспалению периваскулярной ЖТ); 2) путем изменения секреции адипокинов, обусловливающего дисфункцию эндотелия, гипертензию, протромботический эффект, проатерогенный липидный профиль; 3) путем развития ИР. По-видимому, патогенетическое значение ВЖТ заключается в первую очередь в развитии эндотелиальной дисфункции, инициирующей атерогенез. Несомненно, что и на последующих этапах атеросклероза, вплоть до развития атеросклеротической бляшки и нарушения ее целостности, изменения секреции адипокинов и цитокинов при ВЖТ играют определенную роль: способствуют накоплению липидов в интиме сосудов, образованию пенистых клеток, миграции и увеличению количества гладкомышечных клеток, тромбообразованию.

Синдром неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) описан относительно недавно. Он отличается накоплением липидов в печеночных клетках, перипортальной инфильтрацией лейкоцитами и лимфоцитами, тенденцией к развитию цирроза печени. Его патогенез связан с матаболическими расстройствами, ассоциированных с ИР. Проведенные исследования демонстрируют взаимосвязь НАСГ и ВЖТ. Однако остается неясным является ли их частое сочетание следствием общих патогенетических (и этиологических) механизмов, или же ВЖТ обусловливает развитие НАСГ.

Представленные результаты различных исследований демонстрируют роль ВЖТ в развитии наиболее распространенных заболеваний современности - СД2, атеросклероза, артериальной гипертонии, НАСГ, имеющих ведущее значение в лимитировании продолжительности жизни.

Физиологическая роль ВЖТ 

У здорового человека прием пищи влечет за собой крайне обширный спектр изменений в самых различных органах и системах, служащих усвоению, сохранению, метаболизации продуктов питания. Эти изменения включают также повышение концентрации в крови маркеров воспаления. Пoчти 100 лет назад был описан постпрандиальный лейкоцитоз. Современными исследовательскими методами продемонстрировано повышение в плазме крови уровня С-реактивного белка (СРБ), IL-6, TNF-α после еды. Многочисленные исследования людей и животных показали, что рост маркеров воспаления зависит прежде всего от энергетической плотности пищи и от степени ожирения. Как пища с высоким содержанием жиров [14, 15], так и преимущественно углеводистая пища [16] повышают уровень маркеров воспаления в большей степени, чем смешаная пища. Найдена прямая корреляция между постпрандиальным повышением концентрации в крови триглицеридов и глюкозы с одной стороны, и ростом уровня маркеров воспаления - с другой [15, 17]. У лиц с ожирением реакция маркеров воспаления на однократный прием пищи достоверно выше, чем у здоровых лиц без превышения веса [18, 19]. У детей и подростков выявляются те же  закономерности сдвигов маркеров воспаления в ответ на прием пищи, как и у взрослых  [20]. 

Таким образом, однократный прием пищи сопровождается реакцией, которая носит черты системного воспаления, наблюдаемого при ожирении. Понимать повышение уровня цитокинов и других компонентов воспалительного процесса, повторяющееся  ежедневно в течение всей жизни здорового человека, как реакцию патологическую, разумеется нельзя. Что же общего между такими двумя феноменами как ВЖТ (понимаемое как процесс патологический) и приемом пищи (процесс физиологический), ведущими к повышению уровня маркеров воспаления? Не менее интригущим является вопрос о телеологической значимости повышения уровня маркеров воспаления в ответ на прием пищи, вопрос о биологической роли сдвигов секреции цитокинов и адипокинов в постпрандиальном периоде.

Как прием пищи, так и ожирение имеют непосредственное отношение к энергетическому метаболизму, к поступлению в организм таких энергоносителей как глюкоза и липиды. Их избыток ведет к росту адипоцитов, ожирению и ВЖТ. Патогенетическое значение ВЖТ показано в многочисленных исследованиях и описано выше. Gao и Ye [21] впервые выдвинули гипотезу о том, что ВЖТ предохраняет организм от избыточного накопления жира. В пользу этой гипотезы свидетельствуют результаты исследования генети́чески модифици́рованных животных, у которых удалялись гены, регулирующие экспрессию IKK и NF-kB. Отсутствие в организме IKK и NF-kB предупреждало развитие ожирения. IKK/NF-kB являются доминирующими участниками внутриклеточного сигнального пути воспаления, которые активированы при ВЖТ [22]. Наиболее существенным следствием этой активации считается стимуляция провоспалительных цитокинов. В свете обсуждаемой проблемы важно подчеркнуть, что повышенная активность NF-kB может способствовать расходу энергии. В частности, при кахексии и инфекционных процессах установлено увеличение расхода энергии, коррелировавшее с активностью NF-kB [23]. Вызывая у мышей чрезмерную экспрессию NF-kB путем изменения генетического аппарата, достигали увеличение расхода энергии, сопровождавшееся повышением в крови уровня TNF-α  и IL-6 [24]. Кормление пищей с высоким содержанием жира у генети́чески модифици́рованных животных, в отличии от контрольной группы, не приводило к ожирению и ИР [24, 25]. У мышей опытной группы регистрировались повышенное потребление кислорода и образование СО2, увеличение приема пищи без изменения двигательной активности животного. Примечательно, что в этих опытах определялся не только рост уровня цитокинов в крови, но и повышенная концентрация  TNF-α  и IL-6 локально в ЖТ и макрофагах [26, 27]. В анaлогичных исследованиях в макрофагах и ЖТ находили также повышение экспрессии  mRNA TNF-α  и IL-1. Причем это повышение прямо коррелировало с расходом энергии на уровне организма [28]. 

Об усилении расхода энергии под влиянием цитокинов свидетельствует их стимулирующее действие на термогенез в бурой ЖТ мышей [29]. Причем у животных с ожирением термогенный эффект цитокинов был меньше выражен, чем у худых [29, 30]. Результаты этих исследований свидетельствуют о стимуляции расхода энергии при воспалительном процессе, а также указывают на то, что способность ВЖТ активировать расход энергии ослабевает по мере нарастания ожирения. Можно заключить, что физиологическое влияние воспалительной реакции на энергетический баланс организма теряется с развитием ожирения. 

Стимуляция расхода энергии обясняется активацией цитокинами функциональной активности митохондрий. TNF-α  и IL-1 активируют митохондрии, стимулируя фосфорилирование PGC-1α [31]. В таких богатых митохондриями органах и тканях как печень, скелетные мышцы, бурый жир повышение уровня провоспалительных цитокинов ведет путем активации митохондрий к усиленной утилизации энергетических субстанций [32]. У мышей без этих цитокинов или с дефектом их рецепторов была повышена аккумуляция энергетических субстанций, что свидетельствует об уменьшении их расходования. Положительный энергетический баланс наблюдали у генети́чески модифици́рованных животных с недостатком TNF-α [33],  IL-1 [34], IL-6 [35]. В моделях животных с активацией перечисленных цитокинов наблюдалось угнетение аккумуляции энергетических субстратов и снижение веса тела [36, 37]. Такие цитокины как TNF-α , IL-1, IL-6 наряду с регуляцией потока, аккумуляции и утилизации энергетических субстратов в периферических тканях, способны регулировать энергетический баланс организма также на уровне гипоталамуса [35]. На основании полученных результатов сделан вывод, что транскрипционный фактор NF-kB стимулирует расход энергии и препятствует ее аккумуляции, и что воспалительные цитокины могут служить медиаторами действия NF-kB на энергетический обмен. Результаты этих исследований также показывают, что воспаление может предохранять от развития ИР путем предотвращения аккумуляции липидов.
Наконец, доказана способность цитокинов подавлять функции адипоцитов. В частности, TNF-α и IL-1 тормозят дифференцировку преадипоцитов, а в зрелых адипоцитах индуцируют липолиз и угнетают экспрессию адипонектина [38, 39]. На молекулярном уровне воспаление угнетает в адипоцитах сигнальный путь инсулина [40] и активность PPARγ [41]. Совокупность этих эффектов угнетает рост ЖТ и накопление липидов.

Таким образом, повышение экспрессии провоспалительных цитокинов и активация  внутриклеточных воспалительных процессов, характерных для ВЖТ, могут быть фактором, ограничивающим ожирение как путем угнетения потребления и аккумуляции энергетических субстратов, так и путем стимуляции их расхода. В контроле энергетического баланса воспалительные цитокины могут служить связующим звеном между периферическими тканями и центральной нервной системой и быть одним из факторов, уменьшающим прием пищи. Перечисленные эффекты указывают на положительную роль ВЖТ как фактора, противодействующего развитию и прогрессированию ожирения. Следовательно, в здоровом организме воспалительная реакция ЖТ (правильнее ее очевидно называть воспалительноподобной реакцией) является физиологической. С развитием ожирения эта физиологическая реакция ослабевает. Развитие ожирения угнетает способность ВЖТ препятствовать дальнейшему росту ЖТ и аккумуляции энергии.

Заключение

Ожирение, ведущее к развитию таких распространенных заболеваний как метаболический синдром, СД2, атеросклероз, артериальная гипертония, НАСГ и играющее роль в патогенезе некоторых злокачественных новообразований, бронхиальной астмы, аллергических расстройств, является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. У большей части больных ожирением выявляется ВЖТ. Представленные выше данные демонстрируют как патологическое, так и физиологическое значение ВЖТ. Характерные для ВЖТ сдвиги секреции адипокинов, хемокинов, цитокинов и др. биологически активных субстанций влекут за собой многочисленные локальные и системные изменения. В первую очередь, эти изменения проявляются в процессах метаболизма и энергетического баланса. Сдвиги секреции адипокинов (повышение секреции лептина, резистина, апелина, васпина, обестатина, оментина, ретинол-связывающего протеина-4, адипсина, PAI-1, снижение образования адипонектина, висфатина), увеличение продукции TNF-α, IL-1, IL-6 способствуют развитию ИР, активации липолиза, что ведет к СД2, атеросклерозу, НАСГ и т.д. Применение противовоспалительных средств (напр., аспирина) уменьшает проявления ВЖТ и указанные патологические процессы. Этим оправдывается поиск средств для лечения ожирения и его последствий, имеющих целью угнетение ВЖТ. 

Наряду с этим, такие типичные проявления ВЖТ как локальное и системное повышение уровня TNF-α, IL-1, IL-6, активация внутриклеточных киназ PKC, JNK, IKK, фактора транскрипции NF-kB угнетают прием и утилизацию пищи и ее компонентов, с одной стороны, и повышают расход энергии, с другой. Путем активации этих реакций ВЖТ предупреждает развитие и дальнейший прогресс ожирения. По-видимому, эта реакция организма с компонентами воспалительного процесса выработалась в течение тысячелетней истории развития человека для предупреждения перегрузки адипоцитов и метаболических процессов при приеме пищи. Соответственно, мы имеем основание подобную реакцию понимать как реакцию физиологическую. Современный образ жизни  в развитых странах, характеризующийся избыточным питанием и малоподвижным образом жизни, привел к непредусмотренному эволюцией перманентному положительному энергетическому балансу с последующим развитием ожирения и росту выраженности воспалительного процесса, в первую очередь, в ЖТ. Весьма важно, что увеличение степени ожирения угнетает способность ВЖТ как ограничивать усвоение и накопление энергетических субстратов, так и увеличивать расход энергии. С другой стороны, рост ожирения сопровождается усилением выраженности ВЖТ. При этом ВЖТ приобретает черты патологического фактора и способствует развитию заболеваний, определяемых как последствия ожирения (СД2, атеросклероз и т.д.).

Таким образом, воспалительная реакция ЖТ может быть как физиологической, так и патологической. На нынешнем этапе развития науки различить эти две формы у конкретного пациента невозможно. Повышение уровня маркеров воспаления крайне неспецифично – оно наблюдается при приеме пищи, поражении микроорганизмами, при хроническом воспалении неинфекционной природы (ВЖТ, атеросклероз и т.д.). Поэтому уровень СРБ, TNF-α, интерлейкинов не может служить критерием для определения формы воспалительной реакции. Морфологические изменения также мало применимы. Гипертрофия адипоцитов, их апоптоз, клеточная инфильтрация ЖТ наблюдаются как у здорового человека, так и при патологической воспалительной реакции. Развитие фиброза ЖТ, по-видимому, следует рассматривать как проявление патологического процесса. 

Представленные данные приводят к заключению, что физиологическая воспалительная реакция по мере усиления прибретает черты патологической. Роль воспалительной реакции как фактора, угнетающего прием пищи, ее усвоение и аккумуляцию и стимулирующего расход энергии, уступает место таким качествам как усугубление метаболических расстройств, стимуляция прогрессирования воспаления, ИР. В итоге ВЖТ становится фактором патогенетическим, способствующим развитию типичных последствий ожирения. Представление о патологической и физиологической роли ВЖТ  расширяет наше понимание биологического значения воспаления.

 

Литература

1.    Шварц В. Воспаление жировой ткани (часть 1). Морфологические и функциональные проявления. Проблемы эндокринологии. 2009. Т. 55, № 4. С. 44-49.


2.    Шварц В. Воспаление как фактор патогенеза инсулинрезистентности и сахарного диабета 2-го типа. Терапевтический архив. 2009. № 10. С. 74-80.


3.    Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган. Проблемы эндокринологии. 2009. Т. 55, № 1. С. 38-44.


4.    Шварц В. Воспаление жировой ткани и атеросклероз. Кардиология. 2009. Т. 49, № 12. С. 80-86.


5.    Шварц В. Жировая ткань как орган иммунной системы. Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8, № 4. С. 3-10.

 

 

Нет учетной записи? Регистрация

Войти в учетную запись